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簡介
圓錐角膜最早是在1748年由Mauchart發現,跟据美國「正確診斷」網站(Right Diagnosis)的報導,平均每兩千人中就有一個圓錐角膜病人。
1963年英國Hall教授圓錐角膜的研究報導,從剛出生到51歲都有可能發生圓錐角膜,但大多數病人好發於12至20歲,通常一眼先發生,另一眼在再慢慢出現,1994年Tuft發現只有4.3%的圓錐角膜為單眼性。
圓錐角膜是角膜在不明原因下變薄,向前突出,弧度變彎,像圓錐狀,故稱為「圓錐角膜」,美國華盛頓大學的Wilson醫師認為與角膜細胞退化有關;症狀是因為角膜弧度變彎引起不規則散光和高度近視使視力模糊,嚴重的會使角膜產生瘢痕,導致失明,必需角膜移植治療。
大部份圓錐角膜都是雙眼性,但兩眼嚴重程度並非對稱性,小部份為單眼性,也有人剛開始只發生一眼,但後來另一眼也會發生;研究調查發現69% - 89%為雙眼性,11% - 31%為單眼性。
性別方面,有人說圓錐角膜的發生率沒有性別差異,但也有很多研究發現種族不同,發生率就有性別差異,例如以色列人男性比女性多4.6倍,白人男性比女性多1.9倍,但墨西哥人女性比男性高2倍。同樣在印度,北部和西北部的人發生圓錐角膜男性比女性高,但中部的人卻女性比男性多,所以關於性別差異,尚未有定論。
圓錐角膜的年齡分佈,有70%在21至40歲範圍內被發現,40至50歲佔20%,超過50歲的只佔10%,所以大部份在年輕時就被發現。圓錐角膜被診斷時平均年齡為21.4歲,亞洲人為22.3歲,白人為26.5歲,墨西哥人女性為15.5歲,而男性為17.3歲,愈早發生圓錐角膜,預後愈差,接受角膜移植治療的機會也愈大。
圓錐角膜是一種會慢慢惡化的疾病,但惡化的速度目前無法預估,有的快,有的慢,也有人一直保持穩定不變,配戴硬式隱形眼鏡是主要的治療方法,如果病人無法適應隱形眼鏡或隱形眼鏡無法得到更好的視力,便需要角膜移植。1984年Woodward的研究中,有16.5%的圓錐角膜需要作角膜移植治療,九成病人都在診斷後6年內接受角膜移植治療,而且,最初接受隱形眼鏡治療時若鏡片基弧小於6mm,則有50%的機會日後需要接受角膜移植治療。另Less在1990年的研究中發現,若病人角膜弧度超過50D(diopter)而且視力小於0.4,則將來需要接受角膜移植治療的機會相當大。
圓錐角膜盛行率
過去的研究都說平均每兩千人中就有一個圓錐角膜病人,主要是依据1986年美國在明尼蘇達洲的研究,後來許多國家都陸陸續續對圓錐角膜作調查,發現圓錐角膜的罹患率各有不同。(表一)
研究發現地理位置和種族對圓錐角膜罹患率均有影響,圓錐角膜最流行的地區在沙地阿拉伯(4.79%)、以色列(2.34%)、印度(2.3%)、墨西哥(1.8%)、埃及(1.7%)和巴勒斯坦(1.5%)等地,這些地方都比較乾熱,暴露紫外線比較多,也符合角膜細胞被氧化傷害的學說。白色人種罹患圓錐角膜比較少,可能跟遺傳有關,但白人國家都位於北方,天氣沒那麼熱,而且日照也比較弱,所以還是有一點地理的因素。2005年英國的研究指出在同一區的居民中,亞洲人(中東人和印度人)罹患圓錐角膜的確比同區的白人約高出五倍之多,証明遺傳也是重要的因素。
2017年荷蘭發表了一個報告,在保險公司的資料庫中分析了440萬人,發現圓錐角膜的發生率為0.27%,同為白人國家,比過去美國、英國和丹麥高出五倍之多,而澳洲(2013) 和西班牙(2015)的調查也比過去白人國家(1986)高出三倍,所以圓錐角膜病人好像有愈来愈多的趨勢,作者也有類似的經驗,而且大部份病人都有長時間使用電腦或手機的習慣,因此,作者認為可能跟長時間使用3C產品有關。
表一、不同國家罹患圓錐角膜的盛行率。
圓錐角膜的遺傳和環境因素
圓錐角膜是一種退化性的疾病,發生率很低,發病原因不明確而且複雜,相信與遺傳和環境因子的影響有關。支持遺傳因子的事實如下:
一、很多圓錐角膜的病人都有家族史,1986年Ihalainen在芬蘭兩處不同地方研究分別發現有9%及19%的圓錐角膜病人一等親屬中至少有一位成員罹患圓錐角膜。Gonzales和McDonnell的研究也發現圓錐角膜病人的父母親中有58%角膜有異常。
二、2005年Toh等人在圓錐角膜雙胞胎研究中發現同卵雙胞胎比異卵雙胞胎的吻合度高,也就是說同卵雙胞胎中一人有圓錐角膜,另一人罹患圓錐角膜的機率相當高。
三、圓錐角膜常合併其他先天異常,如唐氏症(Down syndrome) 、萊伯氏先天性黑朦(Leber’s congenital amaurosis)、視網膜色素變性(pigmentary retinopathy)、二尖瓣脫垂(mitral valve prolapse)、膠原血管病(collagen vascular disease)和馬凡氏症(Marfan’s syndrome)等等,這就是有遺傳因素影響的間接佐證。
四、不同種族的人,有不同的圓錐角膜發生率,阿拉伯和印度人比較多,白人比較少。
支持環境因子的事實如下:
一、圓錐角膜高發生率的地方多在阿拉伯、印度和墨西哥等地區,這些地方都處在熱帶高原,乾熱的環境,風砂大,容易搓揉眼睛,而且高原上紫外線比較強,角膜容易受到氧化性傷害。
二、有研究發現對環境過敏而常常搓揉眼睛的人,在圓錐角膜的病人中比例偏高。
三、近年來荷蘭、西班牙和澳洲等白人國家研究發現圓錐角膜的發生率比過去有上昇的現象,可能是環境和生活模式改變所致。
目前研究遺傳基因的方法主要有兩種,一種是全基因組連鎖研究(Genome-Wide Linkage Study) ,另一種是全基因組關聯研究(Genome-Wide Association Study)。全基因組連鎖研究(GWLS)是已有特定的遺傳家族對象,在基因體中定位出與疾病相連鎖的染色體區域,這些染色體區域可能是影響單一疾病或可同時引起多種症狀的基因群,若遺傳疾病的穿透力很強,容易傳給下一代,全基因組連鎖研究是很好的方法。全基因組關聯研究(GWAS)是沒有特定的遺傳家族對象,直接在人類全基因組範圍內找出存在的序列變異,即單核苷酸多態性(single nucleotide polymorphisms , SNP),從中篩選出與疾病相關的SNPs,找出所有的變異等位基因頻率,從而避免了像候選基因策略一樣需要預先假設致病基因,穿透力低的遺傳疾病比較適合使用這種方法。
以全基因組連鎖研究方法(GWLS)找出與圓錐角膜有關的基因:
1. LOX基因,位於染色體區域5q23.2,製造賴氨酰氧化酶(lysyl oxidase),負責膠原蛋白的交叉鏈接(collagen cross-linking),加強角膜的硬度,若LOX基因缺乏。角膜基質層變弱。
2. CAST基因,位於染色體區域5q15,製造依鈣半胱氨酸蛋白酶(calpain)抑制劑(calpastatin),抑制依鈣半胱氨酸蛋白質分解作用,有研究發現圓錐角膜患者的角膜上皮層有大量的依鈣半胱氨酸蛋白酶,可能與角膜細胞蛋白質分解有關。
3. DOCK9基因,位於染色體區域13q32.3,製造引起細胞質分裂(cytokinesis) 的因子,與角膜傷口修補有關。
以全基因組關聯研究方法(GWAS)找出與圓錐角膜有關的基因:
1. HGF基因,位於染色體區域7q21.1,製造肝細胞生長因子,與角膜傷口修補有關,從澳洲的圓錐角膜病人中發現。
2. RAB3GAP1基因,位於染色體區域2q21.3,製造Rab GTP酶激活蛋白(GTPase activating protein) ,調節胞吐作用(exocytosis) ,從罹患圓錐角膜的白色人種中發現。
3. MPDZNF1B基因,位於染色體區域9p23,與角膜厚度有關,在中國和澳洲的圓錐角膜病人中發現。
除了遺傳之外,氧化性傷害(oxidative damage)也可能與圓錐角膜的形成和惡化有關。2005年Atilano等人發現圓錐角膜病人在角膜變薄部份有大量的mtDNA損毀,使得粒腺體編碼的細胞色素c氧化酶次單元1(mitochondrial-encoded cytochrome c oxidase subunit 1, CO-Ι) 減少,但正常厚度的角膜部份卻沒有類似變化,所以懷疑角膜細胞是受到自由基(free radical)的攻擊而產生氧化性傷害,讓角膜細胞凋亡(apotoposis),角膜因而變薄。有研究用電子顯微鏡觀察圓錐角膜細胞的粒腺體,發現有水腫的現象,這是粒腺體受到傷害的証據。
2014年Abu-Amero等人在動物實驗中証明粒腺體的氧化性傷害會使得角膜上皮層癒合變慢、內皮細胞減少、後彈力層(Descemet's membrane)變厚和角膜變薄的現象。另外,他們也在圓錐角膜病人中發現有38.5%發生mtDNA的基因突變,相信是造成圓錐角膜的原因之一,這種的mtDNA基因突變,也會經母親遺傳給下一代。當然,若基因正常,角膜的硬度夠,修補能力強,角膜便不易變薄而形成圓錐角膜了。
圓錐角膜最早是在1748年由Mauchart發現,跟据美國「正確診斷」網站(Right Diagnosis)的報導,平均每兩千人中就有一個圓錐角膜病人。
1963年英國Hall教授圓錐角膜的研究報導,從剛出生到51歲都有可能發生圓錐角膜,但大多數病人好發於12至20歲,通常一眼先發生,另一眼在再慢慢出現,1994年Tuft發現只有4.3%的圓錐角膜為單眼性。
圓錐角膜是角膜在不明原因下變薄,向前突出,弧度變彎,像圓錐狀,故稱為「圓錐角膜」,美國華盛頓大學的Wilson醫師認為與角膜細胞退化有關;症狀是因為角膜弧度變彎引起不規則散光和高度近視使視力模糊,嚴重的會使角膜產生瘢痕,導致失明,必需角膜移植治療。
大部份圓錐角膜都是雙眼性,但兩眼嚴重程度並非對稱性,小部份為單眼性,也有人剛開始只發生一眼,但後來另一眼也會發生;研究調查發現69% - 89%為雙眼性,11% - 31%為單眼性。
性別方面,有人說圓錐角膜的發生率沒有性別差異,但也有很多研究發現種族不同,發生率就有性別差異,例如以色列人男性比女性多4.6倍,白人男性比女性多1.9倍,但墨西哥人女性比男性高2倍。同樣在印度,北部和西北部的人發生圓錐角膜男性比女性高,但中部的人卻女性比男性多,所以關於性別差異,尚未有定論。
圓錐角膜的年齡分佈,有70%在21至40歲範圍內被發現,40至50歲佔20%,超過50歲的只佔10%,所以大部份在年輕時就被發現。圓錐角膜被診斷時平均年齡為21.4歲,亞洲人為22.3歲,白人為26.5歲,墨西哥人女性為15.5歲,而男性為17.3歲,愈早發生圓錐角膜,預後愈差,接受角膜移植治療的機會也愈大。
圓錐角膜是一種會慢慢惡化的疾病,但惡化的速度目前無法預估,有的快,有的慢,也有人一直保持穩定不變,配戴硬式隱形眼鏡是主要的治療方法,如果病人無法適應隱形眼鏡或隱形眼鏡無法得到更好的視力,便需要角膜移植。1984年Woodward的研究中,有16.5%的圓錐角膜需要作角膜移植治療,九成病人都在診斷後6年內接受角膜移植治療,而且,最初接受隱形眼鏡治療時若鏡片基弧小於6mm,則有50%的機會日後需要接受角膜移植治療。另Less在1990年的研究中發現,若病人角膜弧度超過50D(diopter)而且視力小於0.4,則將來需要接受角膜移植治療的機會相當大。
圓錐角膜盛行率
過去的研究都說平均每兩千人中就有一個圓錐角膜病人,主要是依据1986年美國在明尼蘇達洲的研究,後來許多國家都陸陸續續對圓錐角膜作調查,發現圓錐角膜的罹患率各有不同。(表一)
研究發現地理位置和種族對圓錐角膜罹患率均有影響,圓錐角膜最流行的地區在沙地阿拉伯(4.79%)、以色列(2.34%)、印度(2.3%)、墨西哥(1.8%)、埃及(1.7%)和巴勒斯坦(1.5%)等地,這些地方都比較乾熱,暴露紫外線比較多,也符合角膜細胞被氧化傷害的學說。白色人種罹患圓錐角膜比較少,可能跟遺傳有關,但白人國家都位於北方,天氣沒那麼熱,而且日照也比較弱,所以還是有一點地理的因素。2005年英國的研究指出在同一區的居民中,亞洲人(中東人和印度人)罹患圓錐角膜的確比同區的白人約高出五倍之多,証明遺傳也是重要的因素。
2017年荷蘭發表了一個報告,在保險公司的資料庫中分析了440萬人,發現圓錐角膜的發生率為0.27%,同為白人國家,比過去美國、英國和丹麥高出五倍之多,而澳洲(2013) 和西班牙(2015)的調查也比過去白人國家(1986)高出三倍,所以圓錐角膜病人好像有愈来愈多的趨勢,作者也有類似的經驗,而且大部份病人都有長時間使用電腦或手機的習慣,因此,作者認為可能跟長時間使用3C產品有關。
表一、不同國家罹患圓錐角膜的盛行率。
年份 |
地區 |
圓錐角膜盛行率(%) |
1985 |
日本 |
0.009 |
1986 |
美國 |
0.055 |
1986 |
芬蘭 |
0.03 |
1995 |
法國 |
1.19 |
2007 |
丹麥 |
0.086 |
2009 |
印度 |
2.3 |
2000 |
英國 |
0.057 |
2011 |
以色列 |
2.34 |
2012 |
墨西哥 |
1.8 |
2012 |
北京 |
0.9 |
2013 |
埃及 |
1.7 |
2013 |
伊朗 |
0.75 |
2013 |
澳洲 |
0.15 |
2015 |
西班牙 |
0.18 |
2017 |
荷蘭 |
0.27 |
2018 |
巴勒斯坦 |
1.5 |
2018 |
沙烏地阿拉伯 |
4.79 |
圓錐角膜的遺傳和環境因素
圓錐角膜是一種退化性的疾病,發生率很低,發病原因不明確而且複雜,相信與遺傳和環境因子的影響有關。支持遺傳因子的事實如下:
一、很多圓錐角膜的病人都有家族史,1986年Ihalainen在芬蘭兩處不同地方研究分別發現有9%及19%的圓錐角膜病人一等親屬中至少有一位成員罹患圓錐角膜。Gonzales和McDonnell的研究也發現圓錐角膜病人的父母親中有58%角膜有異常。
二、2005年Toh等人在圓錐角膜雙胞胎研究中發現同卵雙胞胎比異卵雙胞胎的吻合度高,也就是說同卵雙胞胎中一人有圓錐角膜,另一人罹患圓錐角膜的機率相當高。
三、圓錐角膜常合併其他先天異常,如唐氏症(Down syndrome) 、萊伯氏先天性黑朦(Leber’s congenital amaurosis)、視網膜色素變性(pigmentary retinopathy)、二尖瓣脫垂(mitral valve prolapse)、膠原血管病(collagen vascular disease)和馬凡氏症(Marfan’s syndrome)等等,這就是有遺傳因素影響的間接佐證。
四、不同種族的人,有不同的圓錐角膜發生率,阿拉伯和印度人比較多,白人比較少。
支持環境因子的事實如下:
一、圓錐角膜高發生率的地方多在阿拉伯、印度和墨西哥等地區,這些地方都處在熱帶高原,乾熱的環境,風砂大,容易搓揉眼睛,而且高原上紫外線比較強,角膜容易受到氧化性傷害。
二、有研究發現對環境過敏而常常搓揉眼睛的人,在圓錐角膜的病人中比例偏高。
三、近年來荷蘭、西班牙和澳洲等白人國家研究發現圓錐角膜的發生率比過去有上昇的現象,可能是環境和生活模式改變所致。
目前研究遺傳基因的方法主要有兩種,一種是全基因組連鎖研究(Genome-Wide Linkage Study) ,另一種是全基因組關聯研究(Genome-Wide Association Study)。全基因組連鎖研究(GWLS)是已有特定的遺傳家族對象,在基因體中定位出與疾病相連鎖的染色體區域,這些染色體區域可能是影響單一疾病或可同時引起多種症狀的基因群,若遺傳疾病的穿透力很強,容易傳給下一代,全基因組連鎖研究是很好的方法。全基因組關聯研究(GWAS)是沒有特定的遺傳家族對象,直接在人類全基因組範圍內找出存在的序列變異,即單核苷酸多態性(single nucleotide polymorphisms , SNP),從中篩選出與疾病相關的SNPs,找出所有的變異等位基因頻率,從而避免了像候選基因策略一樣需要預先假設致病基因,穿透力低的遺傳疾病比較適合使用這種方法。
以全基因組連鎖研究方法(GWLS)找出與圓錐角膜有關的基因:
1. LOX基因,位於染色體區域5q23.2,製造賴氨酰氧化酶(lysyl oxidase),負責膠原蛋白的交叉鏈接(collagen cross-linking),加強角膜的硬度,若LOX基因缺乏。角膜基質層變弱。
2. CAST基因,位於染色體區域5q15,製造依鈣半胱氨酸蛋白酶(calpain)抑制劑(calpastatin),抑制依鈣半胱氨酸蛋白質分解作用,有研究發現圓錐角膜患者的角膜上皮層有大量的依鈣半胱氨酸蛋白酶,可能與角膜細胞蛋白質分解有關。
3. DOCK9基因,位於染色體區域13q32.3,製造引起細胞質分裂(cytokinesis) 的因子,與角膜傷口修補有關。
以全基因組關聯研究方法(GWAS)找出與圓錐角膜有關的基因:
1. HGF基因,位於染色體區域7q21.1,製造肝細胞生長因子,與角膜傷口修補有關,從澳洲的圓錐角膜病人中發現。
2. RAB3GAP1基因,位於染色體區域2q21.3,製造Rab GTP酶激活蛋白(GTPase activating protein) ,調節胞吐作用(exocytosis) ,從罹患圓錐角膜的白色人種中發現。
3. MPDZNF1B基因,位於染色體區域9p23,與角膜厚度有關,在中國和澳洲的圓錐角膜病人中發現。
除了遺傳之外,氧化性傷害(oxidative damage)也可能與圓錐角膜的形成和惡化有關。2005年Atilano等人發現圓錐角膜病人在角膜變薄部份有大量的mtDNA損毀,使得粒腺體編碼的細胞色素c氧化酶次單元1(mitochondrial-encoded cytochrome c oxidase subunit 1, CO-Ι) 減少,但正常厚度的角膜部份卻沒有類似變化,所以懷疑角膜細胞是受到自由基(free radical)的攻擊而產生氧化性傷害,讓角膜細胞凋亡(apotoposis),角膜因而變薄。有研究用電子顯微鏡觀察圓錐角膜細胞的粒腺體,發現有水腫的現象,這是粒腺體受到傷害的証據。
2014年Abu-Amero等人在動物實驗中証明粒腺體的氧化性傷害會使得角膜上皮層癒合變慢、內皮細胞減少、後彈力層(Descemet's membrane)變厚和角膜變薄的現象。另外,他們也在圓錐角膜病人中發現有38.5%發生mtDNA的基因突變,相信是造成圓錐角膜的原因之一,這種的mtDNA基因突變,也會經母親遺傳給下一代。當然,若基因正常,角膜的硬度夠,修補能力強,角膜便不易變薄而形成圓錐角膜了。